GMP潔凈室高效過濾器檢漏目的原理及周期

GMP潔凈室是指空氣潔凈度達(dá)到規(guī)定級別的可供人生產(chǎn)活動的空間，廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)療、化妝品、食品、電子等行業(yè)，其功能是控制有生命微粒(例如：單細(xì)胞藻類、菌類、原生動物、細(xì)菌和病毒等)和微粒（塵埃粒子）的污染以達(dá)到一個(gè)無菌潔凈的環(huán)境，因此高效過濾器廣泛應(yīng)用在藥品GMP凈化車間、化妝品GMP凈化車間、食品QS無塵車間、電子無塵車間等GMP潔凈室中，確保生產(chǎn)過程中的凈化要求。

高效過濾器(HEPA)一般是指對粒徑大于等于0.3um粒子的捕集效率在99.97% 以上的過濾器，通常作為GMP潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。GMP潔凈室是否能達(dá)到和保持設(shè)計(jì)的潔凈級別在一定程度上與高效過濾器的性能及其安裝有關(guān)。因此對潔凈車間的高效過濾器進(jìn)行檢漏測試，確保其符合要求，是保證車間潔凈環(huán)境的重要手段之一。,FDA在無菌藥品生產(chǎn)指南中也指出在高效過濾器安裝后應(yīng)進(jìn)行檢漏測試，以檢查過濾器密封墊、框架及過濾器濾材等處的密封性，對于無菌制劑生產(chǎn)車間應(yīng)定期進(jìn)行高效過濾器的檢漏試驗(yàn)。

一、高效過濾器的選用

由于潔凈室的特性不同，高效過濾器的選擇首先要按照潔凈室的級別、無菌程度、溫濕度、耐火程度、防腐等不同要求來確定。如100級以下選擇A類或B類，100級以上則需要選擇C類過濾器；高溫高濕條件下宜選用金屬分隔板和金屬框架的過濾器；有防腐要求的宜選用塑料分隔板和塑料框架的過濾器；有防火要求的，過濾器所有材料應(yīng)為不燃性等等。

實(shí)踐中常規(guī)過濾器就是指高效空氣過濾器標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的A類和B類，它們是GMP潔凈廠房設(shè)計(jì)中常用的高效過濾器，一般低于或等于10萬級可以選A類；1萬~100級可以選B類。凡是常規(guī)高效過濾器，對于≥0.5μm微粒的效率可按照5個(gè)“9”即0.9999計(jì)算。高效過濾器主要用于過濾0.3um以下的空氣懸浮顆粒，作為各種過濾系統(tǒng)的末端過濾;

淺談：十萬級/萬級/千級/百級潔凈室潔凈區(qū)空氣過濾器的選型配置，一般來說過濾器的選擇是根據(jù)潔凈室等級要求選的。

高效過濾器本身的過濾效率一般由生產(chǎn)廠家檢測，出廠時(shí)附有濾器過濾效率報(bào)告單和合格證明。對GMP潔凈室來說，高效過濾器檢漏是指高效過濾器及其系統(tǒng)安裝后的現(xiàn)場檢漏，主要是檢查過濾器濾材中的小針孔和其他損壞，如框架密封、墊圈密封以及過濾器構(gòu)架上的漏縫等。檢漏的目的是通過檢查高效過濾器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高效過濾器本身及安裝中存在的缺 陷，采取相應(yīng)的補(bǔ)救措施，保證區(qū)域的潔凈度。

DOP發(fā)生器可分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩種，熱發(fā)生器是利用蒸發(fā)冷凝的原理，被霧化的氣溶膠粒子用加熱器蒸發(fā)，并在特定條件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴后留下0.3um左右的霧狀DOP進(jìn)入風(fēng)道，粒徑分布在0.1～0.3um。冷發(fā)生器是指利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經(jīng)laskin噴管飛濺產(chǎn)生物態(tài)的多分散相DOP氣溶膠，大分布粒徑在0.65um左右。在對過濾器進(jìn)行掃描檢漏時(shí)，經(jīng)常使用冷DOP。

檢測儀器有兩種，一種是氣溶膠光度計(jì)，另一種是粒子計(jì)數(shù)器，高效過濾器檢漏中常用的檢測儀器是氣溶膠光度計(jì)(以下簡稱光度計(jì))，是一種前散射線性光度計(jì)，它由真空泵、光散射室、光電倍增管、信號處理轉(zhuǎn)換器和微處理器等組成。其工作原理是：當(dāng)氣流被真空泵抽至光散射室時(shí)，其中的顆粒物質(zhì)散射光線至光電倍增管。在光電倍增管中，光被轉(zhuǎn)換成電信號，此信號經(jīng)放大和數(shù)字化后由微處理器分析，從而測定散射光的強(qiáng)度。通過與參比物質(zhì)產(chǎn)生的信號的對比，可以直接測量氣體中顆粒物質(zhì)的質(zhì)量濃度，因此其用途十分廣泛。而粒子計(jì)數(shù)器，它的測試值反映的是氣流中粒子個(gè)數(shù)的濃度！并規(guī)定粒徑范圍，其靈敏度較高，對所有塵源氣溶膠適用，選擇余地較大，但在高效過濾器檢漏中較少使用，兩種儀器測試結(jié)果難以定量對比。

二、DOP 檢漏法原理

高效過濾器的檢漏通常采用DOP發(fā)生器在濾器上游發(fā)塵，使用光度計(jì)(photometer)檢測濾器上下游氣溶膠濃度來判定濾器是否有泄漏。發(fā)塵的目的是因高效過濾器上游塵粒濃度較低，僅用粒子計(jì)數(shù)器在不發(fā)塵的情況下檢測，較難發(fā)現(xiàn)有泄漏，需補(bǔ)充發(fā)塵才能明顯、容易地發(fā)現(xiàn)泄漏。

人工氣溶膠DOP已有近40 年歷史， 一段時(shí)間以來，因被懷疑對人有致癌作用，現(xiàn)常以DOS(Dioctylsebaeate癸二酸二辛脂)亦稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烴)等代替，但實(shí)驗(yàn)方法仍稱“DOP法”。大氣塵由于其濃度隨地點(diǎn)及時(shí)間等變化，有時(shí)較大，有時(shí)較低，一般不用來作為檢漏用。FDA指出在進(jìn)行檢漏時(shí)，選用的氣溶膠應(yīng)符合一定的理化要求，不應(yīng)使用會引起微生物污染、造成微生物滋生的氣溶膠。

三、高效過濾器DOP檢漏法檢測方法

確定高效過濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏，必須在現(xiàn)場對以下幾處進(jìn)行測試：過濾器的濾材，過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接，過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；支撐框架和墻壁或頂棚之間。

在待測HEPA上游一側(cè)引入PAO氣溶膠,對于HVAC系統(tǒng)中的HEPA, 為使氣溶膠到達(dá)HEPA時(shí)時(shí)的濃度均勻，可將氣溶膠直接從系統(tǒng)風(fēng)機(jī)的負(fù)壓一側(cè)引入，如要從風(fēng)管中引入，則應(yīng)在距HEPA至少10倍風(fēng)管直徑處引入，并盡量減少拐彎(美國環(huán)境科學(xué)和技術(shù)學(xué)會)。一般情況下，保持上游氣溶膠達(dá)到要求濃度，且濃度波動在一定范圍即可。對于層流罩、超凈臺上的HEPA，氣溶膠直接從系統(tǒng)風(fēng)機(jī)的負(fù)壓一側(cè)引入。

氣溶膠光度計(jì)初始化、設(shè)定100%、0%參比標(biāo)準(zhǔn)值按照氣溶膠光度計(jì)操作要求進(jìn)行初始化、設(shè)定報(bào)警值。將UPSTREAM采樣管與上游采樣口相連，測量上游氣溶膠的濃度。按照氣溶膠發(fā)生器操作要求調(diào)節(jié)發(fā)生的氣溶膠濃度，使上游氣溶膠濃度達(dá)到10~20ug/mL。

四、掃描檢漏

卸下HEPA的散流板，對整個(gè)濾器面、濾器與邊框之間、邊框與邊框之間以及邊框與靜壓箱之間的密封進(jìn)行掃描。掃描時(shí)采樣頭距濾器面約1英寸(約2.54cm)，掃描速度不超過5cm/s。掃描按直線來回往復(fù)地進(jìn)行，線條間應(yīng)重疊。檢測過程中，若有報(bào)警聲(即%LEAKAGE(泄漏率)超過0.01%)，表明有泄漏。泄漏處經(jīng)用硅膠堵漏或緊固以后再進(jìn)行掃描巡檢。檢查一個(gè)過濾器約為5min 左右，在測試的過程中，應(yīng)經(jīng)常確認(rèn)上游氣溶膠的濃度，注意在檢測過程中應(yīng)帶防護(hù)面罩和防護(hù)眼罩。

五、高效過濾器DOP檢漏法結(jié)果判定及處理

高效過濾器泄漏率應(yīng)小于等于0.01%。若HEPA在檢測過程中， 所有點(diǎn)的%LEAKAGE( 泄漏率%) 都不超過0.01%，則判該HEPA合格，若有一處%超過0.01%，則判為不合格，并將該點(diǎn)標(biāo)記出來，需修補(bǔ)或更換。高效過濾器濾料泄漏處允許用專用膠水修補(bǔ)，但是單個(gè)泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。

六、高效過濾器檢漏周期

FDA在無菌藥品生產(chǎn)指南中建議對于無菌制劑生產(chǎn)車間每半年進(jìn)行一次檢漏，我國在GMP 檢查指南中建議通常一年一次。ISO14644 對已安裝HEPA的泄漏檢測，建議的長時(shí)間間隔為24個(gè)月。DOP檢漏在HEPA 安裝或更換后都應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)環(huán)境監(jiān)測顯示空氣質(zhì)量惡化、或當(dāng)產(chǎn)品無菌試驗(yàn)不合格、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)失敗時(shí)，都可作為偏差調(diào)查的一部分進(jìn)行檢漏。需進(jìn)行檢漏試驗(yàn)的濾器還包括烘干隧道和干烤箱所使用的HEPA。